综述：Treg细胞治疗自身自身免疫疾病新策略

调节T细胞核（Treg细胞核），是一类借助性本机外用体基本功能的细胞核群，能保有外用体系统对自身化学物质的空腹，使本机保持外用体波形。这类细胞核以理解Foxp3、CD25、CD4为细胞核表改型不同之处。在过去20年底，研究工作仍不曾证实了Treg细胞核在感染、、肝脏复刻、同种当是胎儿外用体相关患症不足之处具备借助性各种途径的患理生理外用体这十分相似的话的效用。

最近一篇由法国学者Miyara等撰写的关于Treg细胞核患人自身外用体普遍性患症的系统性发表在Nature Reviews Rheumatology上，这文里面详细论述了Treg细胞核在以RA、SLE为代表的自身外用体普遍性患症不足之处意味著的患人策略。

系统性要点

1. Treg细胞核通过借助性震荡T细胞核的重置游离达到本机的外用体空腹和公共卫生自身外用体普遍性患症的效用；

2. 组合成普遍性理解和可借普遍性理解Foxp3分别是天然改型Treg细胞核(nTreg细胞核)和可借改型Treg细胞核(iTreg细胞核)的化学键标志；

3. 进化Foxp3+CD4+Treg细胞核的基本功能是多十分相似化的，非常是所有的这类细胞核均能体现低剂量效用；

4. 活体才会因为Treg细胞核基本功能缺陷而引起自身外用体普遍性患症；

5. 风湿热患变(如SLE、RA)细胞内的Treg细胞核在基本功能和需求量上东南面正常程度；

6 根据目以前对Treg细胞核的生物学、患人学等不足之处的认识，Treg细胞核可以通过细胞内外逐次和游离可借的方法有用作患人风湿热。

活体细胞内不足CD4+CD25+T细胞核或者Foxp3+T细胞核才会所致很多患症，如胃噬、腿部噬、唾液腺噬、卵巢噬、糖尿患等；而活体的Foxp3突变则所致比较严重的结构普遍性自身外用体普遍性增生普遍性患症(称之为Scurfy患)，相可不的进化Foxp3突变则引起X等位基因速食的非同普遍性外用体缺陷综合征(简称IPEX)。这些证据无不查询我们，Treg细胞核的基本功能缺失在自身外用体普遍性患症发患过程里面占总极为重要威望。

1 Treg细胞核简介

众所周知，Treg细胞核是本机借助性不尽量或者过强外用体这十分相似的话的极其重要程序之一，它们可以无意借助性都可T细胞核的基本功能，保有本机的外用体波形。

1.1 人和活体的Treg细胞核可取点

相近点均理解细胞核较厚化学键CD25和CTLA-4均能对震荡T细胞核的重置游离导致借助性效用是本机导致外用体空腹和保有外用体自稳不可或缺的细胞核Foxp3突变才会所致进化的IPXE和活体的Scurfy患不同点进化的震荡T细胞核可以在外用体借助性的条件下理解Foxp3基因进化Foxp3+T细胞核较活体Foxp3+T细胞核展现出借助于愈来愈加多十分相似化的基本功能

1.2 Treg细胞核的低剂量基本功能

目以前研究工作发掘出了Treg细胞核体现低剂量基本功能的多种意味著程序：

1. Foxp3+Treg细胞核通过导致低剂量位点如IL-10、IL-35、TGF-β等借助性都可T细胞核，并通过颗粒酶B和穿孔素-1杀伤靶细胞核2. Treg细胞核也能通过上调IL-2受体的理解，达到借助性其他T细胞核与IL-2紧密结合，从而直接影响其重置游离3. Treg细胞核理解共借助性化学键CTLA-4与外用体提排列成细胞核(简称APCs)较厚化学键CD80和CD86极高亲和力紧密结合而启动借助性回波4. CTLA-4还能可借锥状状细胞核导致吲哚胺2,3-双加氧酶，催化谷氨酸分解为犬尿素所致周围细胞核死亡5. 活体Treg细胞核还能可借锥状状细胞核分泌物其他相关酶，从而借助性震荡T细胞核的游离

总之，Treg细胞核体现低剂量效用在本机外用体借助性不足之处起着十分极为重要的效用，而这些借助性程序是否普遍存在协同效用还不曾得悉。倘若所有与相近APCs接触的T细胞核或者所有普遍存在于同一微环境的T细胞核均能被Treg细胞核从不同的途径借助性，那么引起自身外用体反可不的特异普遍性震荡T细胞核也同十分相似可以被相对可不的Treg细胞核借助性而达到治果。

1.3、Treg细胞核的分立发育和归入

Treg细胞核来源可分为三个途径：导致于肿瘤的肿瘤源普遍性Treg细胞核(tTreg细胞核)，由都可T细胞核在游离可借分立的游离可借Treg细胞核(iTreg细胞核)和水肿组织里面由外用体借助性T细胞核分立借助于来的内源普遍性可借Treg细胞核(pTreg细胞核)。在人水肿血里面，按细胞核较厚化学键可以分为3个不同的基本功能亚细胞核社会群体(图1)。

图1：①波形状态的FOXP3-T细胞核通过TCR重置，并可在IL-2和TGF-β效用下低理解FOXP3；②交错的两个细胞核表示目以前已为无法通过细胞核较厚标志区分它们；③标记左上角的地方表示是否能使不理解或低理解的T细胞核极高理解FOXP3，从而转换成为Treg细胞核

众所周知，T细胞核和Treg细胞核须要在肿瘤内通过阳普遍性选项和阴普遍性选项才能发育成熟，被释放到水肿，肿瘤的阴普遍性选项是为了清空自身反可不普遍性T细胞核。研究工作发掘出，Treg细胞核的外用体受体(TCR)与肿瘤上皮细胞核的MHC亲和度较都可T细胞核的极高，即Treg细胞核的TCR专属普遍性愈来愈强，查询tTreg细胞核必需与那些逃过了阴普遍性选项的T细胞核极高亲和力紧密结合而体现低剂量效用。

活体的pTreg细胞核导致以十二指肠粘膜，意味著跟以下2不足之处有关：(1)锥状状细胞核导致维甲酸(retinoic acid)，和TGF-β一起借助性T细胞核理解Toxp3;(2)胃酵母，之外是梭状菌体链球菌(anaerobic Clostridium bacilli)和胃，对pTreg细胞核转化有一定效用。

研究工作发掘出，Treg细胞核的生长发育借助细胞核位点，之外是IL-2，而进化Treg细胞核不能自己化学合成IL-2，必须靠边上分泌物获得。Toxp3+T细胞核极高理解IL-2受体(由CD25、CD122和CD132组合成)，所以CD25、CD122、IL-2不足的活体患scurfy患，CD25家族不足与IPXE有关，用单生化外用体里面和IL-2可引起自身外用体患类似的患症（除此以外胃噬、甲状腺噬、唾液腺噬和神经噬）；相反，包含IL-2的外用体复合物能促进Treg细胞核的游离，外源普遍性IL-2能保有水肿Treg细胞核的需求量。

2 Treg细胞核与风湿热

2.1 RA 曾经我们显然，RA患变水肿血里面的CD4+CD25highT细胞核仅能借助性震荡T细胞核的游离，非常能借助性其分泌物细胞核位点。如今研究工作发掘出RA患变气化血里面的Treg细胞核需求量和基本功能和健康人群一十分相似，只是RA患变腿部噬局部浸润的Treg细胞核较丰富。那Treg细胞核为什么没有起到必要的低剂量效用呢？有些研究工作显然是腿部腔内增生位点过多，掩盖了Treg细胞核的借助性效用；另一些研究工作显然是增生位点具备借助性Treg细胞核体现基本功能的效用。Ⅰ改型糖尿患活体的研究工作却得借助于TNF能增强Treg细胞核基本功能，外用TNF患人所致脱发十分相似自身外用体患的结论。

可以无疑的是，本机外用体波形是通过外用体重置和低剂量达到平衡的。我们须要实质性评价增生位点对Treg细胞核基本功能的直接影响某种程度，探索经患人患情消除后，Treg细胞核能否或如何保有经常性消除状态。

2.2 SLE SLE患变的气化血里面Treg细胞核的上述情况与RA患变类似，但也有需求量或基本功能偏高的上述情况，然而从患变细胞内分离借助于的Treg细胞核能正常体现低剂量基本功能。研究工作发掘出SLE患变细胞内IL-2理解程度偏高，紧密结合IL-2是Treg细胞核生长发育必要位点和脱发急普遍性期促噬位点丰富等，就可以解释SLE上述物理现象了。

3 Treg细胞核与动物模改型

3.1 自身外用体患活体

自身外用体患活体，之外是由nTreg细胞核不足所致的肝脏特异普遍性外用体患，可以通过重构的Foxp3+nTreg细胞核公共卫生发患，但喂养类似的Treg细胞核非常能完全截断自身外用体患娱乐活动成效。NOD活体和EXE动物模改型里面，具备特异普遍性TCR的nTreg细胞核能有效率的借助性患症成效，而另一项研究工作通过MBP可借的EXE鼠被特异普遍性TCR的nTreg细胞核患人恢复后，还能对相近外用体的二次外用体保持空腹。采用多生化iTreg细胞核患人，能减缓Ⅰ改型糖尿患的成效，愈来愈长NOD活体寿命1年以上。

仍需实质性通过这些动物模改型明确Treg细胞核能否公共卫生和截断结构普遍性自身外用体患。

3.2 胶原可借普遍性腿部噬(CIA)

该模改型主要用猪Ⅱ改型胶原蛋白质可借借助于活体腿部噬。测试通过口服游离逐次的多生化nTreg细胞核到达腿部噬消除和截断患程的效果；另有研究工作先对nTreg细胞核用全反式维甲酸(all-trans retinoic acid)实例，可使治果愈来愈加微小；也有测试证明，在一定某种程度上采用iTreg细胞核比nTreg细胞核的愈来愈佳。

3.3 蛋白质单糖可借腿部噬

用进化腿部蛋白质单糖效用作BALB/c活体可借借助于的腿部噬，可通过复刻蛋白质单糖特异普遍性CD4+T细胞核获益，因为CD4+Treg细胞核能识别热心力衰竭蛋白质(HSP70)并理解淋巴细胞核重置基因3(LAG3)。这也查询自身外用体特异普遍性Treg细胞核在患人自身外用体患不足之处的极致。

3.4 SKG活体

该模改型是TCR回波化学键酪氨酸蛋白质激酶ZAP-70突变的活体，才会短时间内T细胞核介导的自身外用体普遍性腿部噬并在在间质普遍性肺噬等腿部外展现出。通过复刻野生鼠的Roxp3+nTreg细胞核可以截断SKG活体的患症成效，所以nTreg细胞核的无意复刻对人工腿部噬模改型有治果。

3.5 SLE模改型

(NZB×NZW)F1活体，非同忧郁症脱发肾噬和SLE类似的外用体患。把6~10周T1活体的nTreg细胞核复刻给6.5~7.5个月的F1活体，可以达到截断肾噬成效和愈来愈长生存期的效果，因为年轻F1鼠Treg细胞核理解CD25化学键的程度较年幼鼠极高，故IL-2低理解意味著引起SLE患变Treg细胞核CD25理解下调。MRL-Faslpr活体可通过复刻理解有趋化位点受体Ccr2的nTreg细胞核想得到患人，意味著是因为Cc2直接影响了T细胞核的趋化效用。

3.6 动物模改型给借助于的经验

Treg细胞核复刻患人风湿热的取决于Treg细胞核需求量和复刻时机：比较好在患症展现出症状以以前给以多生化nTreg细胞核患人。若仍不曾展现出借助于症状，则需大剂量的外用体特异普遍性nTreg细胞核才将会显效。

当然，对Treg细胞核的实例和选项不足之处也很极为重要。

(1)细胞核复刻以前，可不该清空引起自身反可不的震荡T细胞核和记忆T细胞核；

(2)采用外用病毒霉素或维甲酸处理Treg细胞核可以增强；

(3)细胞核位点，之外是IL-2必需促进Treg细胞核的游离和低剂量活普遍性；

(4)利用靶外用体处理Treg细胞核，使TCR获得特异普遍性或理解趋化位点受体，从而促进；

(5)根据Treg细胞核能保有外用体系统对二次外用体无这十分相似的话的特点，在消除期给以外源普遍性特异普遍性Treg细胞核提升或提高内源普遍性nTreg细胞核将会公共卫生患上。

4 Treg细胞核疗法

在Treg细胞核患人以前，可不利用全身放疗、低剂量剂和生物制剂等实例。根据Treg细胞核的逐次来源可分为三条途径(图2)。

图2：①在借助性震荡T细胞核游离的同时用外用体借助性想得到大量生化的外用体特异普遍性Treg细胞核；②通过自身外用体外用体和IL-2在游离可借Treg细胞核游离，然后回输；③在细胞内或游离具备IL-2和TGF-β的条件下，使外用体重置后的震荡T细胞核转换成为iTreg细胞核

4.1 nTreg细胞核细胞内逐次

诊断上采用小剂量IL-2患人复刻外用宿主患(GVHD)和HCV相关的血管噬是有效率的，也有合组外用病毒霉素患人Ⅰ改型糖尿患同十分相似有效率。诊断测试证明小剂量IL-2的输注可使Treg细胞核游离而不引起震荡T细胞核逐次，但IL-2的输注能否公共卫生患上已为不清楚，而且除了IL-2，其他细胞核位点、激动剂、截断剂等能否有效率的使特异普遍性Treg细胞核游离须要实质性研究工作。

4.2 nTreg细胞核或iTreg细胞核的游离逐次

诊断上为了公共卫生GVHD，举例来说通过游离逐次被丝氨酸者水肿血巨噬细胞核借助性过得Treg细胞核，然后把这些Treg细胞核和红血球细胞培养核一同输入患变细胞内。

自身外用体患患变的Treg细胞核逐次发生在增生部位或局部淋巴结，而活体则在脾脏里逐次。适合用作患人的Treg细胞核可不该是东南面初始状态或波形状态的FOXP3+Treg细胞核，可是这类细胞核在细胞内非常游离，但可在极高浓度IL-2和外用体借助性条件下逐次并理解FOXP3，同时该条件下的震荡T细胞核才会发生凋亡。而且细胞核培养过程加入外用病毒霉素、维甲酸可使Treg细胞核愈来愈比较稳定的理解FOXP3等相关蛋白质化学键。

4.3 都可T细胞核转换成为Treg细胞核

这种方法有已为不成熟，但我们在明白自身外用体患相关外用体的上述情形可以通过游离可借或细胞内转换成的手段想得到自身外用体普遍性外用体特异普遍性的Treg细胞核用作患人。

5 结论和展望

FOXP3+Treg细胞核在公共卫生自身外用体普遍性患症不足之处是必不可少的，动物测试也把它用作类风湿十分相似和脱发十分相似自身外用体患的患人。目以前对风湿热的患人主要借助传统低剂量剂和生物制剂，通过Treg细胞核的患人，意味著较以前两种手段表明借助于独特的统一普遍性。

但目以前仍须要明确一些问题：

(1)小剂量IL-2助长细胞内nTreg细胞核游离用作患人RA和SLE已被诊断试验证实是安全可靠的；

(2)期望开发一种助长nTreg细胞核细胞内逐次的生物制剂，将有益于外用体患的公共卫生；

(3)由于nTreg细胞核细胞内逐次意味著不能充分的控制自身外用体普遍性增生，所以如何可借理解自身外用体患特异普遍性外用体相对可不的TCR的Treg细胞核才是极其重要；

(4)如何使Treg细胞核的表型遗传学不同之处想得到比较稳定的传代，是必要pTreg细胞核和iTreg细胞核用作患人的基础之一；

(5)如何恰当找寻自身外用体患相关外用体，是实现iTreg细胞核游离可借的必备条件；

(6)对Treg细胞核外用体学特普遍性的深层次研究工作将有助于愈来愈好的患人风湿热。

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编辑： 王兴强